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» 2018年03月12日 15時00分 公開

医療技術ニュース:ヘルペスが繰り返し発症する理由は、「宿主の免疫から逃げる分子メカニズム」

東京大学は、単純ヘルペスウイルスの新しい免疫回避機構を発見し、それをつかさどるウイルスタンパク質として「VP22」を同定した。解明された分子メカニズムを標的としたHSV感染症の新しい治療法の開発につながる。

[MONOist]

 東京大学は2018年2月15日、同大学医科学研究所 教授の川口寧氏らの研究グループが、単純ヘルペスウイルス(HSV)の新しい免疫回避機構を発見し、それをつかさどるウイルスタンパク質として「VP22」を同定したと発表した。

 HSVは一度感染すると、宿主の免疫応答によって体内から排除されることなく、ヒトの体内に終生潜伏する。そのため、HSV感染症は多くの病態において潜伏と再発を繰り返す。このことから、HSVにはヒトの多様な免疫応答から逃れる高度な機構があると考えられている。

 そして、AIM2インフラマソームに対するHSV阻害因子の存在が長い間示唆されてきた。AIM2インフラマソームは、DNAセンサータンパク質であるAIM2がDNAを認識し、多量体化することが引き金となって形成される巨大タンパク質複合体だ。さまざまな病原体由来のDNAによって活性化され、生体内での病原体感染の阻害に関わるインターロイキン1β(IL-1β)やIL-18を細胞外へ放出する。これは重要な自然免疫応答だ。しかし、HSVはDNAを遺伝子として持つが、AIM2インフラマソームが活性化されないと分かっている。他の病原体を含め、AIM2インフラマソーム阻害因子はまだ同定されていなかった。

 同研究では、まず、細胞にAIM2インフラマソームの構成因子、未成熟型IL-1β、72種類のHSVタンパク質をそれぞれ発現させ、培養上清に放出されたIL-1βを測定した。その結果、AIM2インフラマソームを阻害するHSV因子としてVP22を同定した。VP22はAIM2と結合し、その多量体化を抑制することで、AIM2インフラマソームの活性化を阻害していることも分かった。

 次に、AIM2欠損細胞と野生型細胞に、VP22欠損ウイルスと野生型ウイルスを感染させた。VP22欠損ウイルスの場合は、DNAを遺伝子として持つ他の病原体と同様に、AIM2があればインフラマソームの活性化が起こった。野生型ウイルスの感染では、どちらの細胞でもインフラマソームの活性化は認められなかった。

 最後に、AIM2欠損マウスと野生型マウスの脳内に、VP22欠損ウイルスと野生型ウイルスを接種し、ウイルス増殖を比較した。VP22欠損ウイルスの場合、AIM2欠損マウスでは脳内ウイルス力価が顕著に上昇していた。一方、野生型ウイルスの感染では、ウイルス力価に有意な差は認められなかった。以上の結果は、VP22によるAIM2インフラマソームの阻害が、生体内におけるウイルス増殖に重要であることを示す。

 これによりHSVが宿主の免疫応答から逃れる新しい分子メカニズムが解明され、ウイルス病態が何度も再発する仕組みの一端が明らかになった。また、この成果は、解明された分子メカニズムを標的としたHSV感染症の新しい治療法の開発につながることが期待される。

photo(1)HSVが細胞に感染すると、VP22が細胞内に誘導される(2)HSVのDNA遺伝子はウイルスのカプシドに内包されているが、宿主のユビキチン/プロテアソーム経路でカプシドが分解されると、HSVのDNA遺伝子は細胞質に放出されてAIM2に認識される(3)VP22はAIM2と結合し、その多量体化を抑制することによって、インフラマソームの活性化およびそれに伴うIL-1βやIL18の放出を阻害。これにより、HSVは生体内で効率的にウイルス増殖を行える(クリックで拡大) 出典:東京大学

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